医药行业:髓系白血病,Bcl-2及三代BCR/ABL激酶抑制剂崭露头角
核心观点
白血病是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。癌细胞特点包括增殖失控、分化障碍、凋亡受阻。
白血病分为急性白血病和慢性白血病两种。急性白血病主要分型有急性淋巴细胞白血病(ALL/急淋)以及急性髓系白血病(AML/急髓);慢性白血病主要分型有慢性髓系白血病(CML/慢粒)和慢性淋巴细胞白血病(CLL/慢淋)。
白血病起病急缓不一,急性白血病和慢性白血病的临床表现各不相同。急性白血病可能出现突然高热,类似“感冒”症状,也可以是严重出血;慢性白血病一般进展较慢,患者可能有面色苍白、淋巴结和脾脏肿大,月经过多或拔牙后出血难止等表现。淋巴结和脾肿大、骨骼和关节疼痛等也是常见的症状。
慢性髓性白血病(CML)是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。
CML的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解。
全球共8款药物用于CML的治疗,包括一代的伊马替尼;二代的尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼、博舒替尼;三代的奥雷巴替尼、泊那替尼和阿思尼布。
伊马替尼作为一线治疗初发CML-CP患者长期结果证实,10年生存率为80%~90%。二代TKI(如尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼)、三代TKI(如奥雷巴替尼、泊那替尼)的陆续面世,加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度,有效克服了大部分伊马替尼耐药,也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择,使致命的CML成为一种可控的慢性疾病。
就三代药物的对比而言,奥雷巴替尼从给药方式、疗效及安全性上优于普纳替尼和阿思尼布。从给药方式上,奥雷巴替尼每两天一次,且两天剂量仅40mg,低于普纳替尼(45mg/d)和阿思尼布(40mgBid)。从疗效上,奥雷巴替尼三项研究MMR分别为56%、43.5%和42.9%,高于普纳替尼(39%)及阿思尼布(37.6%)。从安全性上,普纳替尼存在血管闭塞、血栓、肝毒性等黑框警告,奥雷巴替尼常见的不良反应为血液学毒性,在临床中易于处理。
急性髓系白血病(AML)是一种恶性克隆性疾病,其特征是髓系母细胞增殖、扩张和分化受阻,导致正常造血功能无效,同时引起危及生命的血细胞减少和输血依赖。主要临床表现包括肝、脾、淋巴结肿大、贫血、出血和感染。
AML治疗的目的是帮助控制异常的白血病细胞,恢复骨髓中健康血细胞的平衡。AML的治疗方式主要包括化疗、放射治疗、造血干细胞移植和靶向治疗四种。大多数AML患者的标准治疗方案为化疗。目前,化疗以患者能否耐受强化疗作为首要分层因素。适合强化疗的患者:一般状态好,耐受性佳;不适合强化疗的患者:年龄≥75岁或因体能状态、合并症等因素不适合强诱导化疗患者。
大多数AML患者的标准治疗方案为化疗,化疗以患者能否耐受强化疗作为首要分层因素。对于新诊断的AML患者,强化诱导治疗是提高缓解率和生存率的关键。诱导治疗通常采用7+3方案,即阿糖胞苷(Ara-C)联合柔红霉素(DNR)或伊达比星(IDA)治疗7天,第3天加入粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。
BCL-2抑制剂为AML治疗带来蜕变
Venetoclax(ABT-199,维奈克拉)是目前全球唯一获批上市的Bcl-2选择性抑制剂。Venetoclax已先后获FDA批准用于17号染色体短臂缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小细胞淋巴瘤(SLL)及联合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷治疗成人急性髓性白血病(AML)。2023年,维奈克拉全球销售额达22.88亿美元。
全球共两款Bcl-2抑制剂处于临床三期,分别是亚盛医药的APG-2575和百济神州的BGB-11417,诺诚健华、正大天晴、复创医药等企业的Bcl-2抑制剂处于临床Ⅱ期。
风险提示:创新药研发的不确定性、研发进展不及预期、商业化进展不及预期、药品降价风险、医药行业政策风险等。
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