医药生物深度报告：寻找未被满足的临床需求（5）——RAS抑制剂有望改写胰腺癌治疗指南
RAS是一类小GTP酶，作为细胞内的分子开关，在细胞信号传导中处于核心枢纽地位。人类RAS家族主要包括三个成员：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的突变之一。非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PDAC）是RAS突变的三大瘤种，KRAS的突变比例分别约30%、40%和90%；KRAS-G12C/G12D/G12V是其中常见的突变类型。多种RAS抑制剂处在临床研发阶段：针对特定突变的KRAS抑制剂（如KRAS-G12C/G12D抑制剂等）、覆盖多种KRAS突变的pan-KRAS抑制剂，以及覆盖所有RAS亚型的pan-RAS抑制剂。
PDAC：pan-RAS抑制剂有望改写治疗指南。胰腺癌是预后最差的实体瘤之一，现有标准疗法总生存期不足一年。约90%的PDAC携带KRAS突变（G12D约40%~45%、G12V约30%），pan-RAS抑制剂、KRAS-G12D抑制剂等在研管线展现出巨大潜力：全球首款pan-RAS抑制剂daraxonrasib在PDAC2L带来了历史性的生存获益，并在PDAC1L取得了积极的早期临床结果，有望改写胰腺癌治疗指南。Daraxonrasib同时开展了与KRAS-G12C/G12D抑制剂、PRMT5抑制剂等新机制药物联用的临床，且与PRMT5抑制剂vopimetostat的联用取得了优秀的早期临床数据。另外，pan-KRAS抑制剂、KRAS-G12D小分子抑制剂、KRAS-G12D PROTAC等不同机制的产品正在胰腺癌适应症快速推进临床。
NSCLC：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗。KRAS是非小细胞肺癌中最重要的驱动基因之一，整体的突变发生率约为20%~25%，欧美人群发生率更高；其中G12C是最为常见的突变（约占40~45%），其次是G12V（15~20%）和G12D（~15%）。KRAS-G12C突变是目前唯一有靶向药获批上市的突变类型，sotorasib/adagrasib获批用于二线治疗。二代KRAS-G12C抑制剂（Divarasib、Calderasib等）正被开发用于联合K药治疗NSCLC1L患者。pan-RAS抑制剂在NSCLC中覆盖不同突变患者人群，与KRAS-G12C抑制剂形成差异化竞争。
CRC：当前疗法获益有限，期待新机制联合治疗。RAS突变是CRC最为常见的突变类型，约占到所有结直肠癌患者的40~45%；RAS突变中，G12D/G12V等突变是主要类型。KRAS抑制剂在CRC患者中单药响应率较低，与EGFR单抗联用可提升有效性。新一代药物在CRC中观察到积极的早期临床数据，新机制的联合治疗可能带来更大的临床获益。
从“不可成药”到“百花齐放”，RAS赛道即将迎来收获期。RAS作为传统的不可成药靶点，近期迎来了新机制的突破。Daraxonrasib采用非降解分子胶技术，有望成为RAS赛道的第一个“重磅炸弹”药物。建议关注RAS抑制剂领域开发进度领先的公司，以及pan-RAS抑制剂潜在的联用搭档：劲方医药、加科思。
风险提示：临床数据不及预期的风险、商业化不及预期的风险、技术升级迭代的风险。
