创新药动态更新：GLP-1小分子：口服GLP-1小分子受体激动剂达到三期临床终点，国产潜在BIC管线在美国临床展示减重潜力

　　药物点评

　　口服GLP-1小分子受体激动剂是2型糖尿病、肥胖/减重药物。口服小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）有不限制饮食或饮水、化学合成产能供应难度低的优势。礼来口服小分子GLP-1RAOrforglipron达到2型糖尿病、肥胖/超重III期临床终点即将申报上市。相比Orforglipron，歌礼制药潜在BIC的口服小分子GLP-1RAASC30有更优的半衰期、药物暴露量、活性，剂量滴定更快；临床展现初步减重疗效。Orforglipron和ASC30耐受性良好，与GLP-1类药物一致，胃肠道相关不良事件为轻中度，未观察到肝脏安全性信号。36mgorforglipron在糖尿病、肥胖/超重III期临床因不良事件治疗中断率为8%、10.3%。ASC30在Ib期队列1未发生呕吐。

　　饮食控制和运动基础上血糖控制仍不佳的2型糖尿病国际III期临床中Orforglipron治疗40周后达到A1C主要终点。2025年4月，ACHIEVE-1的糖尿病临床（n=559），每日一次orforglipron治疗40周后糖化血红蛋白（A1C）降幅显著（安慰剂组A1C-0.1%），A1C自8.0%的基线降低1.3%-1.6%。65%的患者接受36mgorforglipron组A1C值降至≤6.5%，低于ADA定义的糖尿病阈值。36mgorforglipron组体重-7.9%（安慰剂组-1.6%）。

　　肥胖或至少伴有一种体重相关合并症的超重但无糖尿病国际III期临床中，Orforglipron治疗72周后达到减重主要终点。2025年8月，ATTAIN-1的肥胖/超重临床（n=3127），orforglipron治疗72周后减重显著（安慰剂组-0.9%）。36mgorforglipron组体重-12.4%；体重减轻≥10%的比例达59.6%；体重减轻≥15%的比例达39.6%。orforglipron与心血管风险标志物非高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯及收缩压降低相关。在预设的探索性分析中orforglipron最高剂量组降低高敏C反应蛋白水平达47.7%。

　　ASC30PK、PD特征优越，美国Ib期临床中ASC30前两个队列中期结果积极。跨试验比较，5mgASC30药物暴露量是6mgorforglipron的2.2倍。头对头比较，ASC30对GLP-1R体外药效比orforglipron高2-3倍。NHPs静脉葡萄糖耐受实验中1.5mg/kgASC30比6mg/kgorforglipron刺激分泌更多胰岛素。肥胖症Ia期临床（n=40），ASC30半衰期为60小时。美国肥胖症Ib期临床（共三个队列，n=30），每日一次口服ASC3028天后，MAD队列1（每周剂量递增为2、5、10和20mg）体重-4.3%；MAD队列2（每周剂量递增为2、10、20和40mg），体重-6.3%(安慰剂组-0.1%)。相比36mgorforglipron组（从1mg起始，每4周增加一次剂量，增至3mg，再至6、12、24mg），ASC30剂量滴定速度更快，有利于长期疗效提升。

　　风险提示：对外授权研发失败风险、研发失败及竞争加剧风险等。