创新药盘点系列报告（28）：重度哮喘生物制剂还有哪些升级空间？

　　摘要

　　重度哮喘以T2炎症驱动为主，但不同患者的疾病驱动通路存在明显异质性，生物标志物分层决定现有疗法的疗效天花板。EOS、FeNO及allergicsensitization可从不同维度反映T2炎症，其中EOS更接近IL-5/eosinophil axis，FeNO主要反映IL-4/IL-13epithelial signaling，而IgE相关指标更适合作为allergic phenotype及用药eligibility marker，单独预测疗效的能力相对有限。我们估计美国重度哮喘人群中EOS+FeNO双高约占33%、EOS-dominant及FeNO-dominant分别约21%/20%，其余包括IgE-only及triple-low等患者。现有生物制剂在EOS+FeNO双高患者中的AAER降幅最高可达约75%~80%，而EOS-only或FeNO-only患者约为50%，EOS/FeNO双低患者疗效则进一步下降，提示不同endotype仍存在程度不一的残余疾病风险。

　　下一代单靶药物的核心升级来自“长效化”，成熟靶点有望通过减少注射频率提升依从性及扩大生物制剂渗透率。IL-5赛道已率先完成半年一次给药的商业化验证，Exdensur（Depemokimab）通过Q6M给药实现对Nucala的产品迭代；TSLP则成为长效化竞争最激烈的靶点，多个Q3M~Q6M产品进入中后期临床。我们认为，凭借高亲和力及Fc/PK优化，Q3M TSLP单抗达到Tezspire相近疗效具有较高可行性，而Q6M方案对持续trough target coverage提出更高要求，因此其差异化主要体现为convenience而非提升疗效上限。

　　Multi-target策略有望突破单靶疗效天花板。TSLP位于上游，可覆盖allergen、viral infection及epithelial injury诱导的多条T2启动通路；IL-13直接影响FeNO、mucus、goblet-cell metaplasia、AHR及airway remodeling，两者联合可同时获得pathway breadth和downstream depth。Sanofi的TSLPxIL-13双抗Lunsekimig已在Ph1b中显示对FeNO、EOS、IL-5、eotaxin-3、TARC及IgE的同步PD抑制，并在Ph2b AIRCULES研究中达到AAER主要终点及FEV1关键次要终点，首次完成multi-target asthma临床PoC；CM512、Tilrekimig及IBI3002等后续产品亦陆续进入临床。

　　Multi-target产品的商业价值主要来自对现有单靶生物制剂的升级替代。基于主要产品销售额及适应症拆分，我们估计2025年美国asthma biologics市场约66亿美元、对应约21万年用药患者，bio-eligible患者渗透率约19%~23%。我们预计multi-target产品首先在EOS+FeNO及FeNO-driven患者中获得1L份额，并承接部分TSLP、IL-4Rα及IL-5/5R partial responder形成的2L switch需求；基准情形下，假设首款产品2030年前后上市，至2040年multi-target class有望达到约20%的美国生物制剂患者份额，对应~7.5万患者及~30亿美元市场规模；若后续临床研究证实能够将现有75%~80%的AAER reduction进一步提升至85%~90%，同时证明更高zero-exacerbation/clinical remission比例并获得较好的payeraccess，远期患者份额有望进一步达到25%~30%。

　　风险提示：市场竞争加剧的风险、产品临床失败或有效性低于预期的风险、产品商业化不达预期的风险、技术升级迭代风险等。